Selon la mythologie grecque, Astypaléa et Europe étaient les filles de Phénix et de Périmidi. L'île d'Astypaléa semble avoir été habitée pour la première fois au IIe millénaire avant notre ère par les Cariens, venus de l'ancienne région de Carie en Anatolie (aujourd'hui Turquie). Les Minoens de Crète leur ont succédé. Astypaléa était sans doute un lieu riche à l'époque classique, comme le montre la taxe annuelle élevée qu'ils payaient à Athènes. A cette époque il y avait de nombreux temples sur l'île, autre symbole de prospérité. Les fruits et les fleurs couvraient presque toute l'île, c'est pourquoi les anciens Grecs l'appelaient la Table des Dieux. À l'époque hellénistique (IVe-Ier siècle av. J.-C.), Astypaléa était une importante base navale de Ptolémée d'Égypte et le resta jusqu'à l'époque romaine, tandis que les avantages naturels de l'île offraient un excellent lieu pour les missions de la marine aristocratique contre les pirates de la Méditerranée. À l'époque byzantine (IVe-XIIIe siècle av. J.-C.), les attaques continues des pirates ont forcé les habitants à abandonner leurs maisons sur la côte et à créer de nouvelles colonies à l'intérieur de l'île avec la protection des
remparts. C’est à cette époque que le château d'Agios Ioannis a été construit. Les Vénitiens ont occupé l'île d'Astypaléa de 1207 à 1269, date à laquelle elle a été rendue aux Byzantins. Après la quatrième croisade qui a presque détruit Constantinople, la gouvernance d'Astypaléa est passée à la noble famille Querini de Venise qui a construit le monument le plus important de cette île. La famille de John Querini a régné sur l'île d'Astypaléa pendant 300 ans et a construit plusieurs fortifications. Les Vénitiens ont perdu l'île au profit des Turcs en 1537. La période 1537-1912 a été un point culminant pour l'histoire d'Astypaléa, car l'île jouissait de certains privilèges qui offraient à ses habitants leur autonomie. L'île a participé à la révolution