Les découvertes archéologiques ont prouvé que l'histoire de Leros a commencé au néolithique. Les premiers habitants de l'île furent les Kares, les Leleges, les Phéniciens et les Minoens. L'île fut alors conquise par les Doriens. Leros a prospéré culturellement au 5ème siècle, lorsque divers philosophes et scientifiques ont apporté le développement spirituel à l'île. Après les guerres perses, Leros s'unit à Athènes et devint membre de l'Alliance athénienne. Les forces d'Alexandre le Grand l'ont traversé pendant la période de l'Empire macédonien, comme en témoignent diverses découvertes. Au cours de la période byzantine, diverses églises magnifiques et monuments byzantins ont été construits à Leros, qui existent encore aujourd'hui. Les chevaliers de Saint-Jean de Rhodes occupèrent l'île de Leros en 1314. Ils exercèrent leur pouvoir tyrannique sur les habitants jusqu'en 1523, date à laquelle ils furent battus par les Turcs, qui occupaient toute la mer Égée. Malgré le joug ottoman, l'île réussit à conserver une sorte d'autonomie. Au début de la Révolution grecque de 1821, les habitants de Leros furent parmi les premiers à se soulever contre leurs oppresseurs. Malgré la Révolution grecque, le Protocole de Londres rendit les îles du Dodécanèse à la Turquie en 1830. De 1912 à 1943, les Italiens occupèrent et fortifièrent Leros, qu'ils utilisèrent comme principale base navale. Ils ont fait d'importants travaux défensifs et ont créé une nouvelle ville à Lakki. Les Allemands sont arrivés à Leros juste après les Italiens. Du 12 au 16 novembre 1943, se déroule la bataille de Leros. L'île de Leros a été libérée par la marine grecque, mais les Britanniques ont ensuite occupé l'île pendant deux ans. Leros, avec le reste du Dodécanèse, a finalement rejoint l'État grec en mars 1948.