Un antica leggenda collega Lesbo con il famoso suonatore di lira e cantante Orfeo, che si dice sia stato ucciso da divinità malvagie in Tracia, che lo smembrarono e lanciarono i suoi pezzi contro Evros, con la testa e la lira che finirono a Lesbo. La storia di Lesbo, invece, inizia nel 1507 a.C. quando fu colonizzata dai Pelasgi, poi dagli Achei nel 1393 a.C. e dagli Eoli nel 1100 a.C. Durante il VII secolo aC l'isola divenne un importante centro artistico e filosofico come anche grande potenza navale. Nel VI secolo a.C., Lesbo fu conquistata dai persiani. Nel 479 aC fu occupata dagli Ateniesi e divenne membro dell'Alleanza di Delo. Nel 334 aC entrò a far parte dell'Impero Macedone e, dopo la morte di Alessandro Magno, cadde sotto il dominio dei Tolomei. Nell'88 a.C. i Romani occuparono Lesbo che divenne parte dell'Impero Romano. Dopo la caduta dell'Impero, Saraceni e Latini conquistarono successivamente l'isola che divenne poi anche a far parte di Bisanzio nel 1261. Nel 1354, Lesbo passò sotto il dominio dei Genovesi, che durò fino al 1460, quando furono sostituiti dagli Ottomani. I segni del dominio turco rimangono vivi fino ad oggi a Lesbo, poiché vi sono molte moschee. Nel 1824 gli isolani si ribellarono contro i loro oppressori ma la rivoluzione affogò nel sangue. L'8 novembre 1912 Lesbo fu liberata dall'ammiraglio Kountouriotis e dalla sua flotta. Il Trattato di Losanna, firmato nel 1923, dichiarò l'unione dell'isola con il resto della Grecia. Un altro evento importante nella storia di Lesbo fu l'anno 1922 quando i profughi dall'Asia Minore arrivarono sull'isola e diedero un nuovo slancio economico e culturale alla comunità locale. Lesbo fu conquistata l'ultima volta dai tedeschi durante la seconda guerra mondiale e fu liberata il 10 settembre 1944.