Secondo la mitologia greca, Astypalaia ed Europa erano figlie di Phoenix e Perimidis. L'isola di Astypalaia sembra essere stata abitata per la prima volta nel II millennio aC dai Cari, provenienti dall'antica regione di Karia in Anatolia (l'odierna Turchia). Seguirono i minoici di Creta. Astipalea sembra essere stata un luogo ricco in epoca classica, come dimostra l'elevata tassa annuale che pagavano ad Atene. A quel tempo c'erano molti templi sull'isola, altro simbolo di prosperità. Frutta e fiori ricoprivano quasi tutta l'isola, motivo per cui gli antichi greci la chiamavano la Tavola degli Dei. Durante il periodo ellenistico (IV-I secolo a.C.), Astypalaia fu un'importante base navale di Tolomeo d'Egitto e tale rimase fino al periodo romano, mentre i vantaggi naturali dell'isola costituirono un ottimo punto di partenza per le missioni della marina aristocratica contro i pirati del Mediterraneo. In epoca bizantina (IV-XIII sec. aC) i continui attacchi dei pirati costrinsero gli abitanti ad abbandonare le loro abitazioni sulla costa e a creare nuovi insediamenti all'interno dell'isola con la protezione di robuste mura. In quel periodo fu costruito il castello di Agios Ioannis. I Veneziani occuparono l'isola di Astypalaia dal 1207 al 1269, quando fu restituita ai Bizantini. Dopo la Quarta Crociata che quasi distrusse Costantinopoli, il dominio di Astypalaia passò alla nobile famiglia dei Querini di Venezia che fece edificare il monumento più importante di quest'isola. La famiglia di Giovanni Querini governò l'isola di Astypalaia per 300 anni e costruì diverse fortificazioni. I veneziani persero l’isola che passò in mano ai turchi nel 1537. Il periodo 1537-1912 fu un momento culminante per la storia di Astypalaia, poiché l'isola godeva di alcuni privilegi che offrivano ai suoi abitanti la loro autonomia. L'isola ha partecipato alla rivoluzione greca nel 1821 ma era ancora sotto il dominio turco. Dopo la sua occupazione da parte di tedeschi e italiani, nel 1948 entrò a far parte dello Stato Greco.