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Die Insel verdankt ihren Namen Kefalos, dem ersten König der Region während der Altsteinzeit. Nach Angaben der Einheimischen gründete dieser König die vier Hauptstädte der Insel, die Sami, Pachli, Krani und Pronoi hießen, und nach seinen Söhnen benannt waren. Dies erklärt, warum die Insel in dieser Zeit Tetrapolis (d.h. vier Städte) genannt wurde. In der Antike nahm Kefalonia neben Athen und Sparta sowohl am Perser-, als auch am Peloponnesischen Krieg teil. Die Römer besetzten die Insel 187 v. Chr., nach monatelangem Widerstand durch die Inselbewohner. Damals wurde auch die antike Akropolis von Sami zerstört. Die Römer nutzten die Insel als strategischen Punkt, der ihnen helfen würde, das Festland zu erobern. Während dieser Zeit litt Kefalonia stark und oft unter Invasionen und Piratenüberfällen. Die Bedrohung durch Piraten nahm während der byzantinischen Zeit weiter zu, während die Insel im 11. Jahrhundert unter die Herrschaft der Venezianer und Spanier geriet. Die Hauptstadt zog nach Argostoli, wo sie bis heute bleibt. 1797 endete die venezianische Herrschaft mit der Ankunft der Franzosen. Nach dem Vertrag von Paris im Jahr 1809 kamen die Ionischen Inseln unter die Herrschaft der Engländer und der Ionische Staat wurde gegründet. Trotz der Tatsache, dass Kefalonia, wie die anderen Ionischen Inseln, unter britischer Herrschaft blieb und der türkischen Unterdrückung entkam, halfen seine Bewohner finanziell der griechischen Revolution für die Unabhängigkeit von den Osmanen, die den Rest des Landes beherrschten bei. Kefalonia wurde schließlich 1864 mit dem Rest des unabhängigen Griechenlands vereinigt, zur selben Zeit wie der Rest der Ionischen Inseln.
