Bis zum Ende des 19. Jahrhunderts war Alexandroupoli ein kleines Fischerdorf, obwohl es während der byzantinischen Zeit einen wichtigen Militärstützpunkt darstellte. Nach dem Fall von Konstantinopel im Jahr 1453 verschwand die Stadt fast von der Landkarte. Sie wurde im 19. Jahrhundert von den Osmanen wieder aufgebaut und erhielt den Namen Dedeagaç, und später, während des Russisch-Türkischen Krieges (1877–1878), wurde sie von den Russen besetzt, die die Stadt, welche mit engen, gewundenen Straßen, wie die meisten Dörfer dieser Zeit gebaut worden war, wieder aufbauten. Während der Balkankriege wurde Alexandroupoli von den Bulgaren und dann von den Griechen besetzt. Es wurde bis zum Ersten Weltkrieg an Bulgarien zurückgegeben, als Thrakien an Griechenland übergeben wurde, obwohl Bulgarien es als Hafen nutzen konnte, da es für den Zugang zum Mittelmeer viel bequemer war als die bulgarischen Häfen am Schwarzen Meer. Obwohl die Leute wahrscheinlich annehmen, dass sich der Name der Stadt auf Alexander den Großen bezieht, wurde sie tatsächlich von König Alexander von Griechenland so benannt, der sie 1920 besuchte. Die Stadt wurde mit dem Vertrag von Lausanne im Jahr 1923 offiziell griechisch, aber als die Nazis Griechenland im Zweiten Weltkrieg besetzten, wurde sie bis zur Niederlage der Achsenmächte an Bulgarien zurückgegeben. Seitdem ist sie wieder griechisch.