Sitia erhielt seinen Namen von der antiken Stadt Itia oder Oiti, die sich etwas östlich der heutigen Stadt befand. Itia ist seit der Bronzezeit besiedelt und erlebte im 2. Jahrhundert n.Chr. großen Wohlstand. Es soll sogar der Geburtsort von Myson sein, einem der sieben Weisen der Antike. Die Stadt wurde von den Eteokretern oder den "alten" Kretern bewohnt. Dies waren die Minoer, die nach dem Untergang der minoischen Zivilisation und der Besetzung der Insel durch die Dorer, in die bergigen und abgelegenen Gebiete Kretas flohen. Die Entwicklung von Sitia ist jedoch den Praisern aus der antiken Stadt Praisos zu verdanken, die nach der Zerstörung ihrer Stadt, über Ierapetra dorthin flohen. Während der ersten byzantinischen Jahre wurde die Stadt an ihren heutigen Standort verlegt und der Hafen von Sitia erlebte eine bedeutende Handelstätigkeit. In den Jahren der venezianischen Herrschaft wurden auch verschiedene Burgen und Festungen gebaut. Sitia erlitt während des Erdbebens von 1508 enorme Schäden und wurde dreißig Jahre später, 1538, von den Barbarossa-Piraten vollständig zerstört. Im Jahr 1651 wurde es schließlich von den Einwohnern verlassen und die Venezianer zerstörten die Mauern und die wichtigsten Gebäude, um sich nicht den Türken zu ergeben. Die Stadt wurde 1870 von Hussein Avni Pasha wieder aufgebaut, der die Hauptstadt seiner Provinz nach Sitia verlegte und sie ihm zu Ehren in „Avnie“ umbenannte. Aber die Einheimischen nannten es weiterhin Sitia und so ist der Name bis heute geblieben. In Bezug auf seine moderne Geschichte wurde Sitia 1941 von den Italienern besetzt, die bis zum Eintreffen der deutschen Armee in der Stadt blieben. Die Einwohner von Sitia spielten eine aktive Rolle im Widerstand gegen die deutschen Eroberer.