Die antike Geschichte von Heraklion ist eng mit dem minoischen Palast von Knossos verbunden. Antike Historiker wie Strabo erwähnen Heraklion als den Hafen von Knossos, dem Zentrum der minoischen Zivilisation. Diese Periode erreichte ihren Höhepunkt vom 16. bis 14. Jahrhundert v. Chr. und Ausgrabungen enthüllten eine wohlhabende Gesellschaft, die ihre Wirtschaft auf Landwirtschaft und Handel stützte. Diese Zivilisation wurde um 1.500 v. Chr. zerstört. als der Vulkanausbruch von Santorini Tsunami-Wellen in der Ägäis auslöste und diese Städte mit Vulkanasche bedeckte.
Die folgenden Jahrhunderte vom 9. bis zum 13. Jahrhundert waren für Kreta nicht besonders erfolgreich. Nur in der Römerzeit gab es eine Entwicklung, aber dann wurde Kreta häufig von Piraten und Feinden angegriffen. Im 14. Jahrhundert wurde die Stadt Heraklion an die Venezianer übergeben, die Kreta vier Jahrhunderte lang regierten. Dies war die wohlhabendste Zeit für Heraklion mit einer großartigen Entwicklung in Kunst, Handel, Architektur und Literatur.
Nach 25-jähriger Belagerung durch die Türken mussten die Venezianer die Stadt verlassen. Die Kreter kämpften viele Jahrhunderte lang gegen die Türken, und 1898 erlangte die Insel ihre Autonomie. 1913 vereinigte sie sich schließlich mit dem Rest Griechenlands.
1941 wurde Heraklion erneut angegriffen, diesmal von deutschen Streitkräften, was zu vielen Zerstörungen und großen Schäden führte. Noch heute sind in der Stadt eine Vielzahl venezianischer Denkmäler erhalten, wie die alten Verteidigungsmauern, die um Heraklion herum errichtet wurden, die emblematische Festung, die Brunnen und weitere Kunstwerke mit europäischem Charakter.