Die griechische Mythologie besagt, dass Kythira der Geburtsort der Göttin Aphrodite war, weshalb sich auf der Insel ein Heiligtum zu ihren Ehren befand. Die Geschichte von Kythira begann in minoischer Zeit, als die Minoer Kythira als Zwischenstation auf ihren Reisen in den Westen nutzten. In der Antike stand Kythira hauptsächlich unter der Kontrolle von Sparta, wurde aber oft von den Athenern besetzt, da es an einem äußerst strategischen Punkt im Mittelmeer lag. Während der byzantinischen Zeit war Kythira Sitz eines Bischofs. Im 7. Jahrhundert n. Chr. schenkte der byzantinische Kaiser Konstantin die Insel dem Papst, der sie wiederum dem Patriarchat von Konstantinopel übergab. 1204 eroberten die Franken Konstantinopel sowie mehrere Inseln. Markos Venieris eroberte 1207 die Insel und wurde Marquis von Kythira. Während der venezianischen Herrschaft wurde die Insel in Tsirigo umbenannt und in drei Provinzen aufgeteilt: Mylopotamos, Agios Dimitrios (das heutige Palaiochora) und Kapsali. Die Venezianer bemerkten die strategische Lage der Insel und siedelten sich daraufhin dort an und begannen, viele Befestigungen um sie herum zu bauen. Eine davon ist die mächtige Burg oberhalb von Chora, die bis heute erhalten ist. Am 21. Mai 1800 wurde mit dem Vertrag von Konstantinopel der halbunabhängige Ionische Staat (zu dem Kythira gehörte) unter der Aufsicht des Sultans gegründet. Die Einwohner von Kythira nahmen an der griechischen Revolution gegen die türkische Besatzung teil. Am 21. Mai 1864 schlossen sich die Ionischen Inseln dem Rest Griechenlands an. Die Auswanderungswelle verstärkte sich im frühen 20. Jahrhundert, als die Menschen in Massen nach Amerika und Australien auswanderten. Während des Ersten Weltkriegs nahm Kythira an der von Venizelos geschaffenen politischen Bewegung teil, bildete eine autonome Verwaltung und stärkte die Alliierten. Die Besetzung durch Italiener und Deutsche im Zweiten Weltkrieg verstärkte die Auswanderung, die nach dem Krieg noch intensiver wurde.