Der griechischen Mythologie zufolge war der erste Bewohner von Karpathos der Titan Iapetos, Sohn des Uranos und der Gaia. Die archäologischen Funde bewiesen jedoch, dass die Insel während der Jungsteinzeit bewohnt wurde und dass die Minoer einen großen Einfluss auf die Kultur und Geschichte von Karpathos hatten. Die Akropolis von Arkasa wurde von den Mykenern, nach ihrer Ankunft auf der Insel im 14. Jahrhundert v. Chr. erbaut. Danach kamen die Phönizier, gefolgt von den Dorern, die sich um 1.000 v. Chr. auf Karpathos niederließen und großen Wohlstand auf die Insel brachten. 478 v. Chr. wurde Karpathos Mitglied des Ersten Attischen Seebundes. Während der Peloponnesischen Kriege, die zwischen 431 und 404 v. Chr. stattfanden, war Karpathos mit Athen verbündet, jedoch fiel es nach der Niederlage der Athener an die Spartaner. 397 v. Chr. wurde es erneut Teil des Attischen Seebundes und erlangte Unabhängigkeit. Karpathos sah verschiedene Eindringlinge, wie Römer, Araber, Venezianer, Osmanen und andere. Karpathos nahm an der griechischen Revolution von 1821 teil, wurde 1823 unabhängig, wurde daraufhin 1830 an die Türken übergeben, erlitt 1912 eine italienische Invasion, 1943 eine deutsche Invasion und trat schließlich 1948 dem unabhängigen griechischen Staat bei.