Der griechischen Mythologie zufolge, waren Astypalea und Europa Töchter von Phönix und Perimede. Die Insel Astypalea scheint erstmals im 2. Jahrtausend v. Chr. bewohnt worden zu sein, genauer von den Karern, die aus der antiken Region Karien in Anatolien (der heutigen Türkei) stammten. Ihnen folgten die Minoer aus Kreta. Astypalea scheint während der klassischen Zeit ein wohlhabender Ort gewesen zu sein, wie die hohen jährlichen Steuern zeigen, die es an Athen zahlte. Damals gab es auf der Insel viele Tempel; ein weiteres Symbol des Wohlstands. Früchte und Blumen bedeckten fast die gesamte Insel, weshalb die alten Griechen sie den Tisch der Götter nannten. Während der hellenistischen Zeit (4.-1. Jahrhundert v. Chr.) war Astypalea ein wichtiger Marinestützpunkt des Ptolemaios von Ägypten, und blieb dies bis zur Römerzeit, während die natürlichen Vorteile der Insel einen ausgezeichneten Ausgangspunkt für aristokratische Marineexpeditionen gegen die Piraten des Mittelmeers darstellten. Während der byzantinischen Zeit (4. - 13. Jahrhundert n. Chr.) zwangen die ständigen Angriffe von Piraten die Bewohner, ihre Häuser an der Küste zu verlassen und im Inneren der Insel, geschützt durch starke Mauern, neue Siedlungen zu gründen. Zu dieser Zeit wurde auch die Burg von Agios Ioannis gebaut. Die Venezianer besetzten die Insel Astypalea von 1207 bis 1269, als sie wieder an die Byzantiner übergeben wurde. Nach dem Vierten Kreuzzug, der Konstantinopel fast zerstörte, ging die Souveränität von Astypalea an die Adelsfamilie Querini aus Venedig über, die das wichtigste Denkmal dieser Insel errichtete. Die Familie von John Querini regierte die Insel Astypalea 300 Jahre lang und baute mehrere Befestigungen. Die Venezianer verloren die Insel 1537 an die Türken. Die Zeit zwischen 1537 und 1912 stellt ein Höhepunkt in der Geschichte von Astypalea dar, da die Insel bestimmte Privilegien genoss, die ihren Einwohnern Autonomie boten. Die Insel nahm 1821 an der griechischen Revolution teil, stand aber weiterhin unter türkischer Herrschaft. Nach der Besetzung durch die Deutschen und Italiener trat Astypalea 1948 dem griechischen Staat bei.